04 Sep. Medikamentenziele im Körper sichtbar gemacht
Die Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit ist heute mit modernen Medikamenten möglich. Bekannt sind Semaglutide (Ozempic/Wegovy) und Tirzepatide (Mounjaro/Zepbound) als Inhaltsstoffe der ‚Abnehmspritze‘. Tirzepatid beispielsweise entfaltet seine Wirkung, indem es an zwei Rezeptoren im Körper bindet: dem GLP-1-Rezeptor (Glucagon-Like Petptide-1-Rezeptor) und dem GIPR-Rezeptor (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide-Rezeptor). GLP1- und GIP-Rezeptoren kommen sowohl in der Bauchspeicheldrüse als auch im Gehirn vor. Sie sorgen dafür, dass nach einer Mahlzeit genug Insulin freigesetzt wird. Während die Wirkweise von Tirzepatiden im Körper schon gut erforscht ist, war bisher unklar, welche spezifischen Zell- und Nerventypen genau durch das Medikament angesprochen werden.
Fluoreszenzmarker macht Zielzellen sichtbar
Einem internationalen Forscherteam um Nachwuchsgruppenleiter Johannes Broichhagen vom Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin, David Hodson vom Radcliffe Department of Medicine an der Universität Oxford und Anne de Bray von der Universität Birmingham ist es gelungen, mit neuen fluoreszierenden Markern den Transport von Medikamenten wie Tirzepatiden durch den Körper und das Gehirn sichtbar zu machen. „Durch die Beschreibung der Zielzellen für duale Agonisten können wir besser verstehen, wie sie ihre Wirkung entfalten“, erklärt Hodson.
Nachwuchsgruppenleiter Dr. Johannes Broichhagen vom Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP). Bild: Matthias Rethmann
Hier hat das Forscherteam um Broichhagen nun neue, entscheidende Erkenntnisse erlangt: In jahrelanger Arbeit ist es den Forschenden nach eigenen Angaben gelungen, neuartige fluoreszierende Marker mithilfe von Fluorophoren zu entwickeln (dual agonist LUXendins oder auch daLUXendins). Diese ermöglichen die Visualisierung und Analyse von GLP1R- als auch GIPR-Rezeptoren gleichzeitig in lebenden Zellen und Geweben und damit die Darstellung der Zielzellen von dualen Agonisten wie Tirzepatid.
Zielzellen in Gehirn und Bauchspeicheldrüse
Durch Versuche mit daLUXendinen konnte gezeigt werden, dass die Marker am stärksten an Betazellen, aber auch an Alpha- und Deltazellen in der Bauchspeicheldrüse binden. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass Tirzepatid auch spezifische Hirnregionen und Nervenzellen erreicht, die für die Steuerung von Appetit und Stoffwechsel wichtig sind. Eine besonders interessante Entdeckung war die Markierung von Tanyzyten, speziellen Zellen im Gehirn, die den Stoffwechsel überwachen und Signale an Esszentren senden.
Grenzen der Studie und Ausblick
Einschränkungen der Studie sind, dass die Marker und das Medikament Tirzepatid unterschiedliche Moleküle sind, und die Untersuchungen bisher hauptsächlich an Mausmodellen durchgeführt wurden. Weitere Forschungen sind laut den Forschenden notwendig, um die Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen. Zudem wurde nur mit einer begrenzten Farbauswahl gearbeitet, die in Zukunft aber erweitert werden soll.
Die Studie liefert also zum einen wichtige Erkenntnisse darüber, warum duale Agonisten so erfolgreich sind. Gleichzeitig wirft sie neue Fragen auf: Was passiert, wenn man den Zugang der Medikamente in das Gehirn verbessern würde? Und wie wirken neue, Triple-Agonisten mit zusätzlichem Glukagon-Anteil? Auf Basis dieser Erkenntnisse ist es möglich, die Therapie gegen Diabetes und Adipositas weiter zu verbessern.
Originalveröffentlichung:
[A. de Bray et al.: Fluorescent GLP1R/GIPR dual agonist probes reveal cell targets in the pancreas and brain; Nat Metab 7, 1536–1549, 2025, https://doi.org/10.1038/s42255-025-01342-6
Quelle und Bild: leibniz-fmp.de